Régulation des signaux AMPc par les phosphodiestérases dans les myocytes cardiaques normaux et hypertrophiés

Abstract

En modulant les flux de calcium cruciaux pour la contraction, l'AMPc régule de façon majeure les performances cardiaques. De nombreux signaux hormonaux convergent vers la voie de l'AMPc mais exercent sur le myocarde des effets distincts. Dans l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque, la signalisation AMPc est perturbée et le taux d'AMPc est réduit. Les traitements qui augmentent l'AMPc améliorent les performances cardiaques mais augmentent le mortalité. Ces constats peuvent s'expliquer en posant l'hypothèse d'une compartimentation subcellulaire de l'AMPc responsable de la spécificité des différents signaux externes et ignorée par les traitements prometeurs de l'AMPc. Afin d'étudier cette compartimentation, nous avons utilisé des sondes protéiques (canaux activés par les nucléotides cycliques et indicateurs fret) qui permettent de suivre les variations spatiotemporelles d'AMPc au niveau d'un cardiomyocyte intact. La principale partie de mon travail de thèse a été consacrée à l'étude des signaux AMPc et à leur régulation par les phosphodiesterases (PDes) dans les myocytes cardiaques de rats hypertrophiés suite à une sténose aortique. Nous montrons que les signaux β-adrénergiques sont diminués de 25% à la membrane et que l'effet des inhibiteurs spécifiques de PDE3 et PDE4 est fortement diminué. Ceci est corrélé à une diminution spécifique de PDE3A, PDE4A et PDE4B dans les myocytes hypertrophiés.